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Les biomarqueurs en pratique

Le diagnostic de l’arthrose repose toujours, à ce jour, sur un bon examen clinique suivi d’examens complémentaires dont la radiographie reste la référence. Cependant, lorsque la clinique et les radiographies sont parlantes, les lésions du cartilage sont apparues depuis déjà bien longtemps, pendant la phase silencieuse de l’arthrose. Actuellement, il n’existe pas de moyen permettant le dépistage précoce de la maladie en pratique clinique. Aussi, il est important de trouver des moyens prédictifs de développement de l’arthrose, d’autant que cette maladie est fréquente. Ce serait alors l’opportunité de découvrir des traitements médicamenteux, ou non, utilisables dès le début de la maladie, avant l’irréversibilité des lésions du cartilage.

Jusqu’à présent, les techniques comme l’échographie ou l’IRM ont été orientées dans cet esprit, mais demeurent opérateur-dépendant ou peu accessibles. Il reste donc la piste des biomarqueurs qui permettraient un diagnostic précoce de l’arthrose, avec la possibilité de prédire son évolution voire l’efficacité des traitements. A l’heure actuelle, il n’existe pas de biomarqueur atteignant ces objectifs.  Dans la recherche de prédire l’évolution de l’arthrose, il est peu envisageable de rechercher un marqueur en intra-articulaire, certaines arthroses étant productives, d’autres non. Un biomarqueur se doit d’être sérique, soluble. De plus, il doit être suffisamment sensible et spécifique pour être reproductible et utilisé en pratique (1,2).

L’arthrose évolue classiquement en trois phases :

  • la première, longue et silencieuse pendant laquelle ont lieu les phénomènes initiateurs de la dégradation du cartilage et de l’os, puis ;
  • une phase « pré-radiographique » où l’on observe les premiers signes de destruction du cartilage articulaire, et enfin ;
  • une phase « radiographique », aux lésions irréversibles, caractérisée par la dégénérescence des tissus articulaires associée à des douleurs et une perte de fonction.

Il n’existe, pour le moment, aucun biomarqueur spécifique de l’arthrose, même si de nombreuses corrélations ont été montrées dans la littérature.

Un travail de Zhang et coll. montre que la probabilité d’avoir une gonarthrose radiologique est de 99 % lorsque trois symptômes (gonalgie persistante, raideur matinale de quelques minutes et diminution de la fonction articulaire) et trois signes cliniques (crépitements, élargissement de l’articulation et diminution de l’amplitude articulaire) sont présents à l’examen clinique (3). Un diagnostic de première intention peut donc être posé uniquement sur la base de l’examen clinique et en l’absence d’une radiographie standard.

Malheureusement, ce diagnostic survient alors que des lésions irréversibles du cartilage sont présentes. Il est donc important de pouvoir détecter l’arthrose avant le diagnostic radio-clinique, à la phase silencieuse de la maladie (1). De nombreux marqueurs protéiques ont été recherchés dans ce but. Il s’agit essentiellement de la Cartilage OligoMeric Protein (COMP), de la fibuline-3 et de néo-épitopes générés lors de la dégradation du collagène de type II (p.ex. CTX-II, Coll2-1, C2C, C2M) ou de la molécule d’agrécane (p.ex. ARGS, FFGV) (4,5,6). Les taux urinaires ou sériques de ces biomarqueurs mesurés par des tests immuno-enzymatiques type ELISA sont significativement plus élevés chez les patients souffrant d’arthrose que chez les sujets non symptomatiques du même âge. Cependant, il existe un chevauchement important des valeurs du test entre les deux groupes. Un autre défi pour les chercheurs est de trouver des marqueurs biologiques capables de prédire l’incidence ou la progression de l’arthrose.

Par ailleurs, l’arthrose est associée à de nombreuses comorbidités (diabète, obésité, sarcopénie, HTA, dyslipidémie) et contribue à l’inflammation chronique à bas bruit liée à l’âge (7). Ces découvertes récentes sur la pathogénie de l’arthrose ont ouvert de nouvelles voies pour la recherche de biomarqueurs biologiques telles que les techniques dites « omiques ». C’est une approche exploratoire générale utilisée pour étudier les altérations d’un grand nombre de gènes, de protéines, de lipides et de métabolites, dans des tissus ou fluides biologiques sains ou pathologiques. Le défi est d’identifier les altérations qui sont impliquées dans le processus de la maladie. Pour aider les chercheurs, l’apprentissage statistique (en anglais « machine learning », littéralement « l’apprentissage machine ») a été intégré dans l’interprétation des résultats. Cette méthode permet d’élaborer des algorithmes prenant en compte des données radiologiques, démographiques, biologiques et cliniques afin de mieux connaître les incidences en fonction des risques. Ainsi en utilisant cette démarche scientifique, Lazzarini et coll. (8) ont défini des modèles prédictifs de l’incidence radiologique et/ou clinique de la gonarthrose chez les femmes avec un IMC supérieur à 27 kg/m2. Le modèle le plus prédictif incluait cinq variables : un score de sévérité radiologique de Kellgren et Lawrence supérieur à 1 au niveau de 1 ou 2 genou(x), la force isométrique maximale du quadriceps, la présence d’une gonalgie le mois précédent l’inclusion, la forme du genou à la radiographie et la concentration sérique de C2M (marqueur de dégradation du cartilage).

Récemment, une étude (9) a rapporté le potentiel des ARN circulants comme marqueurs de diagnostic de l’arthrose. Une méta-analyse, intégrant les résultats de huit études portant sur les micro-ARN (mi-ARN) dans l’arthrose, a permis d’identifier 4 mi-ARN significativement augmentés et 2 significativement diminués dans le sérum des patients arthrosiques (10). Ces mi-ARN étaient principalement associés à la signalisation et au métabolisme cellulaire.

Une étude récente a étudié l’intérêt des adipokines comme biomarqueur. Le tissu adipeux produit de nombreux facteurs appelés adipokines. Ces adipokines jouent un rôle important dans la dégradation du cartilage, le remodelage de l’os et l’inflammation de la membrane synoviale (11). Ce sont essentiellement la leptine, la résistine et l’adiponectine. Depuis la mise en évidence d’un lien entre l’obésité et la sévérité de l’arthrose des articulations non portantes (doigts par exemple), ces facteurs sont présentés comme des liens entre articulations et tissu adipeux. Chez les patients obèses (IMC > 30 kg/ m2) atteints de gonarthrose primitive, les taux sériques de résistine étaient corrélés négativement (r=70.41, p=0.001) avec la sévérité clinique de l’arthrose (12).

La cohorte prospective de Rotterdam avait comme objectif d’étudier la valeur pronostique de deux biomarqueurs de l’inflammation tissulaire, la dégradation de la CRP dépendante de la métalloprotéinase matricielle (CRPM) et le renouvellement du collagène du tissu conjonctif de type I (C1M), sur l’incidence et la progression de l’arthrose (13). L’effet indépendant de ces 2 biomarqueurs vis-à-vis des biomarqueurs établis de la progression de l’arthrose, comme la dégradation du collagène urinaire de type II (uCTX-II) et la protéine oligomère du cartilage sérique (COMP), a été évalué.

L’étude montre que la CRPM est associée à l’incidence et à la progression de l’arthrose et a une valeur pronostique pour la progression de l’arthrose indépendante de l’uCTX-II et du COMP.

Les concentrations d’uCTX-II, de COMP et de CRP étaient associées à l’incidence et à la progression de l’arthrose. De plus, la progression de l’arthrose était positivement associée à la CRPM (OR = 1,3, p = 0,01) et à la CRP (OR = 1,3, p = 0,01) à des niveaux d’effet similaire à uCTX-II (OR = 1,3, p = 0,01) et COMP (OR = 1,2, p = 0,02).

Au total, cette étude confirme qu’il existe des associations entre les concentrations d’uCTX-II et de COMP pour la progression de l’arthrose. Fait important, pour la première fois, il a été montré que le CRPM prédit le risque de progression de l’arthrose indépendamment des biomarqueurs établis, uCTX-II et COMP. D’autres travaux sont cependant indispensables pour savoir si ces biomarqueurs peuvent être utilisés en pratique courante.

Le marqueur idéal sera un marqueur biologique qui d’une part participe au développement d’une maladie et d’autre part est détectable dans les fluides biologiques.

Récemment, il a été démontré que Coll2-1, un marqueur de la dégradation du collagène, activait la voie NF-κB en se liant au récepteur membranaire Toll-like Receptor (TLR)-4 et qu’il augmentait la synthèse d’IL-8, une cytokine impliquée dans le recrutement de cellules pro-inflammatoires au sein de l’articulation pathologique (1,14). Chez le rat, l’injection systémique ou intra-articulaire de ce peptide induisait une arthrite sévère comparable à celle déclenchée par le collagène de type II natif, ainsi que la dégradation du cartilage et de l’os sous-chondral. Ces résultats suggèrent que Coll2-1, un biomarqueur de l’arthrose, pourrait-être aussi une cible thérapeutique (15).

 

Conclusion

A ce jour, il n’existe pas de biomarqueur sérique utilisable en routine permettant de diagnostiquer l’arthrose ou de prédire son évolution. Les marqueurs retrouvés dans le sang et dans les urines ne sont pas le reflet d’une seule articulation, mais de l’organisme dans sa totalité, et pas seulement des articulations atteintes ; le défi est certes difficile à atteindre, mais de nombreuses études et projets d’études s’attellent à le relever afin d’obtenir des tests diagnostiques sensibles et spécifiques. La première étape, toujours en cours est le développement de tests diagnostiques sensibles et spécifiques. Elle implique l’amélioration des performances analytiques des tests proposés et la qualification des marqueurs biologiques sur des cohortes représentatives de la population générale. Des avancées majeures ont déjà été réalisées grâce à l’avènement de nouvelles pistes techniques telles que les technologies « omiques » et la bio-informatique. Elles ont permis l’élaboration d’algorithme permettant une bonne discrimination entre les patients arthrosiques et les contrôles. La prochaine étape sera d’évaluer leur pertinence économique et leur applicabilité dans la pratique médicale.

 

Références :
  1. Chevalier X, Eymard F, Henrotin Y. A la recherche d’un biomarqueur dans l’arthrose : le temps perdu ou     le temps retrouvé ? La lettre du rhumatologue N°424 sept 2016
  2. Henrotin Y, Addison S, Kraus V, Deberg M. Type II collagen markers in osteoarthritis : what do they indicate ? Curr Opin Rheumatol 2007 ;19 : 444-50.
  3. Zhang W, Doherty M, Peat G, Bierma-Zeinstra MA, Arden NK, Bresnihan B, et EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2010 ; 69(3) :483-9.
  4. Bay-Jensen AC, Henrotin Y, Karsdal M, Mobasheri A. The need for predictive, prognostic, objective and complementary blood-based biomarkers in osteoarthritis (OA). 2016 May ; 7 : 4-6.
  5. Henrotin Y, Sanchez C, Bay-Jensen AC, Mobasheri A. Osteoarthritis Biomarkers derived from cartilage extracellular matrix : current status and future perspectives. J Phys Rehab Med. 2016 Jun ; 59 : 145-8.
  6. Henrotin Y, Gharbi M, Mazzucchelli G, Dubuc JE, De Pauw E, Deberg M. Fibulin 3 peptides Fib3-1 and Fib3-2 are potential biomarkers of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2012 ; 64(7) :2260-7.
  7. Courties A, Sellam J, Berenbaum F. Metabolic syndrome-associated osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2017 Mar ; 29(2) : 214-222
  8. Lazzarini N, Runhaar J, Bay-Jensen AC, Thudium CS, Bierma-Zeinstra SMA, Henrotin Y, etal. A machine learning approach for the identification of new biomarkers for knee osteoarthritis development in overweight and obese women. Osteoarthritis Cartilage. 2017 Dec ; 25(12) :2014- 202.
  9. Wang X, Ning Y, Zhou B, Yang L, Wang Y, Guo X. Integrated bioinformatics analysis of the osteoarthritis associated microRNA expression signature. Mol Med Rep. 2018 Jan ; 17(1) : 1833-1838.
  10. Ntoumou E, Tzetis M, Braoudaki M, Lambrou G, Poulou M, Malizos K, et Serum microRNA array analysis identifies miR-140-3p, miR-33b-3p and miR-671-3p as potential osteoarthritis biomarkers involved in metabolic processes. Clin Rheumatol 2017 Oct ; 36(10) : 2351-2358.
  11. Richter M, Trzeciak T, Rybka JD, Suchorska W, Augustyniak E, Lach M, et Correlations between serum adipocytokine concentrations, disease stage, radiological status and total body fat content in the patients with primary knee osteoarthritis. Int Orthop. 2017 May ; 41(5) :983- 989.
  12. Toussirot E, Michel F, Béreau M, Dehecq B, Gaugler B, Wendling D, et Serum adipokines, adipose tissue measurements and metabolic parameters in patients with advanced radiographic knee osteoarthritis. Clin Rheumatol. 2017 Nov ; 36(11) :2531-2539
  13. Saberi Hosnijeh F, Siebuhr AS, Uitterlinden AG, Oei EH, Hofman A, Karsdal MA, Bierma-Zeinstra SM, Bay-Jensen AC, van Meurs JB. Association between biomarkers of tissue inflammation and progression of osteoarthritis : evidence from the Rotterdam study cohort. Arthritis Res Ther. 2016 Apr 1 ; 18 :81.
  14. Lambert C, Borderie D, Rannou F, Henrotin Y. Le peptide Coll2-1 du collagène de type II : un nouvel acteur de la synovite dans l’arthrose. Rev Rhum. 2016 : O48.
  15. Deberg MA, Labasse AH, Collette J, Seidel L, Reginster JY, Henrotin Y. One-year increase of Coll 2-1, a new marker of type II collagen degradation, in urine is highly predictive of radiological OA progression. Osteoarthritis Cartilage. 2005 Dec ; 13(12) :1059-65.

 

7000033298 – 04/2021

 

Traitement des méniscopathies dégénératives (MD)

Cette pathologie très fréquente est souvent considérée comme une pré-arthrose au-delà de 35 ans. Lorsqu’elle est associée à une gonalgie, ce qui est fréquent, que faut-il proposer ?

Récemment, plusieurs études randomisées ont remis en cause l’efficacité du traitement chirurgical de ces lésions (1)(2).

De ces travaux, on peut retenir que :

  • la méniscectomie partielle arthroscopique (MPA) ne devrait plus être proposée comme traitement de première intention des lésions méniscales dégénératives (LMD), à de rares exceptions près ;
  • la MPA ne devrait être envisagée qu’après une évaluation clinique et radiologique satisfaisante ;
  • la MPA n’apporterait pas de bénéfice par rapport au traitement médical ou à une chirurgie « placebo » ;
  • l’IRM du genou n’est généralement pas indiquée lors du bilan de première intention ;
  • la radiographie du genou reste l’examen de référence permettant d’appuyer un diagnostic de gonarthrose ou de certaines pathologies rares, telles que des tumeurs ou des fractures du genou.

Bollen, l’auteur d’une méta-analyse récente (3) conclut que dans le cadre de MD douloureuses les preuves selon lesquelles une MPA est inefficace semblent très ténues.

Selon une autre méta-analyse de Thorlund et coll., la fréquence des MPA pratiquées au Danemark a doublé de 2000 à 2011, l’augmentation la plus importante étant survenue chez les patients d’âge moyen et plus âgés (4).  Mais pour les auteurs, cette augmentation est en contradiction avec les preuves de plus en plus nombreuses que la MPA ne présente pas d’avantage supplémentaire par rapport aux traitements non chirurgicaux.

 

Une MD peut être définie comme une lésion non traumatique se développant progressivement sous forme d’une fissure horizontale au sein du ménisque chez un patient après 35 ans. La partie centrale du ménisque devient plus fragile et peut être le point de départ de lésions parfois complexes (5). Les MD sont le plus souvent asymptomatiques et situées au segment postérieur du ménisque interne. Leur prévalence augmente avec l’âge : de 19 à 32 % entre 50 et 59 ans et de 51 à 56 % entre 70 et 90 ans selon le sexe (6). Cette prévalence augmente entre 76 et 91 % en cas d’arthrose. Aussi, les MD sont fortement associées à la gonarthrose et sont désormais considérées comme le signe d’une arthrose débutante non visible sur les radiographies standards. Ainsi, l’existence sur une IRM d’une LMD est associée à un risque 6 fois supérieur de développer une arthrose dans les 30 mois.

Sur le plan physiopathologique, le lien exact entre MD et arthrose n’est pas encore clairement établi (7).

Un travail très récent de Abram et coll. a été réalisé à partir de patients ayant subi une MPA en Angleterre sur une période de 20 ans (de 1997 à 2017), soit plus de 806 000 patients. Ce travail a permis de montrer que la proportion de patients ayant subi une arthroplastie dans l’année suivant une MPA a augmenté (8). En 2015-2016, parmi les patients âgés de soixante ans et plus ayant subi une MPA, 10 % ont subi une arthroplastie du genou dans l’année suivant la MPA (en 2014-2015, 17 % ont subi une arthroplastie du genou dans les 2 ans).

 Il serait recommandé d’élaborer et d’adopter des directives nationales sur les traitements afin d’améliorer et de normaliser le traitement des MD.

 

Au total, il n’y a pas de problème majeur pour poser une indication chirurgicale en cas de lésion méniscale traumatique. Pour une MD le traitement chirurgical n’est plus recommandé, un traitement conservateur est à privilégier.

Les conclusions de l’IRM (demandée après échec du traitement médical) sont à corréler à l’anamnèse et à l’examen clinique. En l’absence de parallélisme anatomo -clinique il est recommandé de privilégier le patient et son état clinique.

 

Références :

  1. Seil R, Karlsson J, Beaufils P. The difficult balance between scientific evidence and clinical practice : The 2016 ESSKA meniscus consensus on the surgical management of degenerative meniscus lesions.Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc (2017) 25 :333-334.
  2. Beaufils P, Becker R, Kopf S. Surgical management of degenerative meniscus lesions : The 2016 ESSKA meniscus consensus.Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2017 Feb ;25(2) :335-346.
  3. Bollen SR. Is arthroscopy of the knee completely useless ? Meta-analysis : a reviewer’s nightmare.Bone Joint J. 2015 Dec ;97-B(12) :1591-2.
  4. Thorlund B, Hare KB, Lohmander S, Large increase in arthroscopic meniscus surgery in the middle-aged and older population in Denmark from 2000 to 2011. Acta Orthopedia 2014 ;85(3) :287-292
  5. Billières J, Miozzari H, Lübbeke A, Hannouche D. Faut-il opérer les lésions dégénératives du ménisque ? Rev Med Suisse 2017 ; volume 13. P. 2173-2176.
  6. Englund M, Guermazi A,  Gale D. Incidental meniscal findings on knee MRI in middle-aged and elderly persons.N N Engl J Med 2008 ; 359 :1108-1115.
  7. Englund M, Guermazi A,  Roemeur F.W et al . Meniscal tear in knees without surgery and the development of radiographic osteoarthritis among middle-aged and elderly persons.Arthritis & Rheum 2009 ; (60) -3 : 831-839.
  8. Abram SGF, Judge A, Beard DJ, Price AJ. Rates of knee arthroplasty within one-year of undergoing arthroscopic partial meniscectomy in England : temporal trends, regional and age-group variation in conversion rates. Osteoarthritis Cartilage. 2019 Apr 26, S1063-4584(19)30959-8.

 

7000033297-04/2021

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